金沙娱城手机版下载免化所团队发现小鼠胚胎早期发育的重要调控机制

ON2020-07-24CATEGORY科研进展

金沙娱城手机版下载免疫化学研究所特聘教授、生命学院创始院长林海帆研究团队通过运用多种技术手段,发现了经典RNA结合蛋白——PUMILIO在小鼠早期发育中的重要意义,并揭示了翻译水平的调节对胚胎干细胞自我更新和分化的调控作用。近日,该研究成果以”Pumilio proteins utilize distinct regulatory mechanisms to achieve complementary functions required for pluripotency and embryogenesis”为题发表在国际知名期刊《美国科学院刊》(Proceedings of the National Academy of Science, PNAS)上。

在当今胚胎干细胞的研究中,多数研究成果集中在DNA转录调控领域,而占据调节比例更高、操控更为精细的转录后水平的调控却较少有研究触及。干细胞的更新和分化是一个极为精密有序的过程,各个层面的调控都在发育过程中占据着独特而重要的地位。其中,翻译及翻译后水平的调节作为最接近生物学功能的步骤,显得尤为重要。PUMILIO蛋白是一类RNA结合蛋白,对靶标核酸有着精细的序列识别和结合调控。在哺乳动物中,PUMILIO蛋白家族有两个成员:PUM1 与PUM2。林海帆研究团队在此前的研究中,阐明了PUMILIO蛋白家族在哺乳动物生殖系统发育与神经干细胞分化等方面的功能。然而,PUMILIO蛋白在胚胎发育中的功能,以及发育过程中两个同源基因的具体功能仍不明确。林海帆教授在免化所的研究团队与他在耶鲁大学干细胞中心的研究团队合作,从小鼠敲除模型出发,分离并建立了小鼠胚胎干细胞系,对Pum1和Pum2基因的生物学功能和分子机制进行了研究。

研究结果显示,PUMILIO蛋白家族在小鼠胚胎的早期发育中不可或缺,对胚胎的存活起着至关重要的作用。但与传统认知不同的是,胚胎干细胞研究表明,PUM1与PUM2在干细胞维持和分化中功能相反而互补(图1)。PUM1通过降低多能性相关基因的表达从而促进胚胎干细胞的分化。与其不同的是,PUM2则旨在维持胚胎干细胞的自我更新,抑制干细胞过早分化。这一发现第一次揭示了Pumilio同源基因在胚胎干细胞中的不同功能,对同源蛋白进行了更为精细的分类,有利于将来特异靶点的筛选和研究。

作为RNA结合蛋白,PUM1与PUM2对RNA也起着至关重要的调节作用。本研究利用核糖体图谱技术,对PUM1与PUM2蛋白在翻译调节过程中的功能进行了深入的分析。研究发现,PUMILIO蛋白可对上千个基因的信使RNA在翻译时进行调控,进而影响其表达和生物学功能。进一步分析表明,在这些被调控的RNA中,不仅仅有被PUMILIO直接结合并调控的RNA,也存在着大量的非直接结合的RNA,这预示着PUMILIO蛋白可能与其他RNA结合蛋白有相互作用,并参与不同的功能通路。本研究为进一步揭示PUMILIO蛋白功能提供了基础,为胚胎干细胞中RNA调节的蓝图绘制提供了更多的素材,也窥探了胚胎早期发育里RNA世界的冰山一角。

金沙娱城手机版下载免化所博士研究生杨依颖和耶鲁大学医学博士研究生Katherine E. Uyhazi为该研究论文共同第一作者,林海帆教授为该论文的通讯作者。金沙娱城手机版下载免化所和耶鲁大学干细胞中心为共同完成单位。金沙娱城手机版下载免化所及生命科学与技术学院的多个技术平台为本课题的顺利开展提供了重要的仪器支持和技术支持。

图1:PUM1和PUM2在胚胎干细胞以及胚胎早期发育中的功能的示意图

 文章链接:https://www.pnas.org/content/117/14/7851